Nella navata di destra si aprono tre cappelle barocche, dedicate  San Fulgenzio e San Domenico, e un battistero. Nella prima, ove si conservano le reliquie del santo protomartire otricolano, si può ammirare un bel armadio in legno, con decorazioni in finto marmo dorato, datato al 1717, e un affresco con S. Fulgenzio che distribuisce il pane ai poveri di Otricoli; nella seconda, troviamo una bella pala d’altare e affreschi del XVII secolo. Accanto all’ entrata si trova la Cappella del Battesimo, con il fonte battesimale in marmo, del XVI secolo, un interessante tabernacolo in  marmo del XIII secolo, e resti di affreschi che vanno dal XIV al XVII secolo.

Nella navata di sinistra, sono due belle cappelle barocche, la piccola cappella dedicata a Sant’Antonio abate e  una “cappella di passaggio” intitolata alla Madonna Addolorata. La prima, detta del SS. Sacramento, è di origine gotica ma interamente rifatta nel XVI secolo; nella cupola si trova un affresco con la Visione di San Giovanni a Patmos e l’Angelo del fuoco, opera del pittore Filippo Ralli del 1722-1727. Nella  seconda  cappella si può ammirare un altare reliquiario, con sedici affreschi, decorati da cornici in stucco e oro con I misteri del Santo Rosario e Episodi della vita della Vergine. Nella cappella dedicata alla Madonna Addolorata spiccano gli affreschi, della prima metà del XVI secolo, e la Colomba dello Spirito Santo entro raggiera, del XVII secolo, realizzata in stucco policromo. 

L’altare maggiore, una semplice struttura di scuola umbra databile XII-XIII secolo, arricchita da un bellissimo ciborio in marmo del XVI secolo, con colonne romane di reimpiego, mostra ai suoi piedi  la Fenestrella Confessiones, e al di sotto la cripta romanica dedicata a San Medico. In alto, al centro della parete absidale, si trova un capolavoro di arte vetraia contemporanea, opera del pittore otricolano Roberto Marini, al di sotto della quale, disposto a ferro di cavallo, si trova un pregevole coro ligneo adorno di intarsi del 1400.

L’edificio sacro ospita al suo interno, oltre alle numerose e belle tele d’altare di epoche differenti,  materiali emersi dagli scavi novecenteschi, provenienti all’edificio e dagli scavi della antica città di Ocriculum, quali fregi di antichi monumenti funebri, capitelli e pulvini, iscrizioni, frammenti di sarcofagi, sculture  frammentaria, lastre, frammenti di ciborio: ciò, assieme alla sua storia, connota la  Collegiata di Santa Maria come un vero e proprio museo storico della città.