Si riferiscono al periodo romanico lo splendido portale d'ingresso con cornice marmorea ricca di bassorilievi raffiguranti girali vegetali che racchiudono clipei con busti degli apostoli e le mensole della cornice con protomi umane e animali.
Al XVI-XVII secolo data invece l'apertura del grande finestrone al posto di una trifora decorata a mosaico di cui restano ancora visibili le tracce sopra il portale.
L'interno è diviso in tre navate da pilastri con cappelle laterali.
Sulle pareti sono visibili affreschi che vanno dal XIII alla fine del XVI secolo. Di particolare rilievo il San Giorgio nella controfacciata e, nel secondo pilastro a destra, una Crocifissione attribuita al Maestro della Dormitio, al quale si possono ricondurre anche le decorazioni con Santi che corrono verticalmente nelle facce contigue. In fondo alla navata sinistra degno di nota l'affresco con Madonna fra i Santi Domenico e Tommaso della scuola di Pier Matteo d'Amelia della fine del XV secolo.
Addossato al pilastro dell'arco trionfale vi è un pregevole tabernacolo rinascimentale in marmo della scuola di Agostino di Duccio. Notevoli i resti del mosaico pavimentale del VI-VII secolo, appartenente alla prima cattedrale della città.
A sinistra, la grande cappella del Rosario, affrescata nella seconda metà del Cinquecento da artisti fiamminghi con storie della Genesi.
San Domenico cela inoltre i segreti della Narni Sotterranea con le prigioni dell'Inquisizione, una chiesa romanica affrescata e una cisterna romana.