Plus bas, le portique de style Renaissance, conçu par Antonio Barocci, s'ouvre sur l'extérieur avec cinq arcs arrondis entrecoupés de colonnes corinthiennes.

À l'entrée de la Cathédrale, un magnifique portail (datant d'avant 1198) est décoré dans le style roman.

L'intérieur de l'église, radicalement transformé dans la première moitié du XVIIe siècle, est de style baroque et présente un plan en croix latine, avec trois nefs de six travées chacune, un transept, une grande abside semi-circulaire et une coupole sans tambour.

De la cathédrale romane, il reste le sol en mosaïque de la nef, datant en grande partie du XIIe siècle.

Dans la niche de la contre-façade, un buste en bronze d'Urbain VIII, œuvre de Gian Lorenzo Bernini (1640).

Une fresque de la Vierge et des Saints de Pinturicchio décore l'abside de la première chapelle de la nef droite.

Devant le transept droit, on peut admirer la Croix peinte par Alberto Sotio (1187) dans l'iconographie du Christ vivant (triumphans) développée en Italie centrale.

Dans le transept droit, au niveau de l'autel, toile d'Annibale Carracci et, sur le mur gauche, tombe du peintre Filippo Lippi (mort à Spoleto en 1469), conçue par son fils Filippino et réalisée par un sculpteur florentin inconnu du XVIe siècle.

À droite du presbytère, la chapelle du XVIIe siècle de la Santissima Icona (Sainte Icône) est ainsi appelée, en raison de la présence d'une tablette byzantine du XIIe siècle, offerte à la ville par Frédéric Barberousse en signe de paix.

L'abside est couverte de splendides fresques de Filippo Lippi et de ses assistants, représentant des histoires de la Vierge (1467-1469).

Au centre du presbytère se trouve le maître-autel en marbre polychrome, œuvre de Giuseppe Valadier (1792), flanqué de quatre grandes colonnes de chandeliers.

Enfin, dans la nef de gauche, se trouve la chapelle des Reliques, qui contient des sculptures et des incrustations en bois du XVIe siècle, ainsi que l'une des deux seules lettres autographes de Saint François adressées à Frère Léo.
 
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