Wir befinden uns in der Geburtsstadt des Künstlers, im Oratorium Santa Maria dei Bianchi, das das große Fresko der Anbetung der Heiligen Drei Könige beherbergt, das Vannucci 1504 schuf. Das Werk zeichnet sich durch eine meisterhafte perspektivische Gestaltung und jene Sanftheit der dargestellten Gesichter aus, die für Peruginos Malerei charakteristisch ist. Die Geschichte der Anbetung entfaltet sich vor einer der weitläufigsten Landschaftsdarstellungen des Künstlers: einer idealisierten Ansicht, die von Città della Pieve bis zum Trasimeno-See und ins Val di Chiana reicht

Die Nationalgalerie von Umbrien beherbergt eines der berühmtesten Werke des umbrischen Malers: die Anbetung der Heiligen Drei Könige (1470–1473; 1476). Die Leuchtkraft und Lebendigkeit der Farben, die das Altarbild prägen, sind auf die verwendete Ölmaltechnik und den Einfluss flämischer Werke zurückzuführen, die Perugino in jenen Jahren in Florenz kennenlernen konnte. Links im Zug der Heiligen Drei Könige ist ein junger Mann mit roter Mütze dargestellt, der den Betrachter direkt ansieht und der Szene dadurch eine besondere Natürlichkeit verleiht: Es handelt sich um ein Selbstporträt Peruginos. Am Himmel leuchtet ein Komet, der an einen Himmelskörper mit außergewöhnlich langem Schweif erinnert, den der Künstler 1472 beobachten konnte.

Im selben Palazzo dei Priori kann man im Audienzsaal des Nobile Collegio del Cambio die Geburt Christi (oder Anbetung des Kindes) bewundern. Sie ist Teil des Freskenzyklus, den Perugino auf dem Höhepunkt seines Erfolgs mit Unterstützung seines Schülers Raffael ausführte.

Im Wallfahrtsort Madonna delle Lacrime ist die Anbetung der Heiligen Drei Könige (1521) zu bewundern, eine Überarbeitung der für das Oratorium Santa Maria dei Bianchi geschaffenen Komposition. Die Verwendung von Vorzeichnungskartons – einer von Perugino häufig eingesetzten Technik, um dasselbe Motiv mehrfach zu übertragen – lässt sich noch heute anhand einiger Spuren ihrer Positionierung erkennen. Das Fresko entstand im Spätwerk des Künstlers, als sein ehemaliger Schüler Raffael zunehmend zu einem Konkurrenten wurde.

In Trevi arbeiteten auch einige Schüler Peruginos. Vermutlich widmete sich der Meister selbst vor allem dem rechten Teil des Freskos, wo die hohe malerische Qualität, die Sanftheit der Gesichter sowie die changierenden Effekte einiger Stoffe und Schatten besonders eindrucksvolle Ergebnisse erzielen. Auf dem Sockel des Thrones ist die in Großbuchstaben ausgeführte Signatur des Künstlers zu lesen.

Auch in Montefalco befindet sich eine Geburt Christi von Perugino (1503), und zwar in der Kirche San Francesco, in einer Nische auf der rechten Seite der Gegenfassade. Der inzwischen reife Künstler war nach Umbrien zurückgekehrt, nachdem er für einige der bedeutendsten Auftraggeber seiner Zeit gearbeitet hatte, darunter den Papst, der ihn nach Rom berufen hatte, um an der Ausmalung der Sixtinischen Kapelle mitzuwirken. Das Fresko umfasst drei Szenen, die von illusionistischer Architektur gerahmt werden und dadurch eine besondere räumliche Tiefe erhalten: oben die Verkündigung, Gott in Glorie inmitten von Engeln und darunter, im Vordergrund, die Geburt Christi. Das Jesuskind ist von einer grünen Landschaft umgeben, die sich hinter ihm zu einem weiten Horizont öffnet.